眾多尖端雜誌為之傾倒，進而出具特刊的NMN，到底是什麼？

NMN 能幫助對抗 COVID-19嗎？
COVID-19席捲全球，感染人數每日不斷上升，科學家們正在尋找一種安全有效的治療方法。研究衰老生物學的老年學科學家認為，針對衰老的療法可能會為應對COVID-19提供新的角度。

數據指出，COVID-19感染老年人的比例較大。 80 歲或以上的患者中約有 13.4% 死於 COVID-19，而 50 多歲和 20 多歲的患者分別為 1.25% 和 0.06%。牛津大學最近一項分析了一份由 1740 萬英國成年人參與的研究顯示出，年齡是與 COVID-19 死亡最重要的風險因素。其他風險因素包括男性、不受控制的糖尿病和嚴重哮喘。

鑑於該病毒的老年病性質（對老年人有害），一些老年病學家指出，治療“衰老”可能是保護老年人免受 COVID-19 和未來其他傳染病侵害的長期解決方案。儘管需要做更多的研究去證實， 最近已有一項研究將NMN 和 NR 等 NAD+ 促進劑列為潛在治療方法之一。其他科學家亦假設 ，老年人可以受益於 NAD+ 的長壽效應，並防止稱為細胞因子風暴的免疫反應會致命性地過度激活，以致錯誤攻擊細胞而不是病毒。

根據最近一項的研究，細胞在對抗冠狀病毒期間消耗了 NAD+ ，並削弱了我們的身體。NAD+對於先天免疫防禦病毒至關重要。該研究的人員正持續地評估 NAD+是否可以幫助人類戰勝大流行。

當科學家們在實驗室爭分奪秒地尋找對抗COVID-19 的方法時，前線的醫生們別無選擇，轉而求助於創新的技術。作為治療患者的最後手段，Cedars Sinai 醫療中心的醫生 Robert Huizenga 給患者注射了一種 NMN 雞尾酒，其中加入了鋅(Zn)等促進劑，以平息 COVID-19 引發的細胞因子風暴。實驗證明，NMN 雞尾酒在 12 小時內降低了患者的發燒和炎症水平。

在COVID-19肆虐期間，NMN因其在維持免疫系統平衡中的作用而受到越來越多的關注，這可能是冠狀病毒引起的細胞因子風暴的一種可行的治療方法。初步研究顯示了一些正面的結果，儘管不能保證治愈，但許多科學家和醫生認為值得深入研究NAD+ 增強劑對 COVID-19 的影響。

衰老問題

NAD+ 是幫助Sirtuins 維持基因組完整性和促進 DNA 修復的「燃料」，是一種長壽基因。就像汽車沒有燃料就無法行駛一樣，Sirtuins的激活需要 NAD+。研究利用動物作實驗，並顯示出提高體內 NAD+ 水平會激活sirtuins並延長酵母、蠕蟲和小鼠的壽命。

代謝失調

NAD+ 是維持健康的線粒體功能和穩定能量輸出的關鍵之一。衰老和高脂肪飲食會降低體內 NAD+ 的水平。研究表明，服用 NAD+ 增強劑可以緩解小鼠與飲食相關和年齡相關的體重增加，並提高它們的活動能力，即使是在老年小鼠中也是如此。其他研究甚至逆轉了雌性小鼠對糖尿病的影響，展示了對抗肥胖等代謝失調的新策略。

心臟功能

提高 NAD+ 水平可以保護心臟並改善心臟功能。高血壓會導致心臟擴大和動脈阻塞，從而導致中風。在測試的小鼠中，NAD+ 增強劑補充了心臟中的 NAD+ 水平，並防止了因血流不足而導致的心臟損傷。其他研究表明，NAD+ 增強劑可以保護小鼠免受心臟異常脹大的影響。

神經系統退化症

在患有阿爾茨海默氏症的小鼠中，提高 NAD+ 水平可以減少蛋白質積累，從而破壞大腦中的細胞通訊，以增強認知功能。當流向大腦的血液不足時，提高 NAD+ 水平還可以保護腦細胞免於死亡。許多動物測試研究提出了幫助大腦健康老化、防禦神經退化和改善記憶力的新前景。

免疫系統

隨著年齡的增長，免疫系統下降，人們更容易生病，人們更難從季節性流感甚至 COVID-19 等疾病中恢復過來。最近的研究表明，NAD+ 水平在免疫反應和衰老過程中調節炎症和細胞存活方面發揮著重要作用。該研究強調了 NAD+ 對免疫系統失調的治療潛力。

為什麼 NAD+ 會隨著年齡的增長而下降?

長壽和健康需要 NAD+，那為什麼這種重要分子的水平會隨著年齡的增長而下降？

從最簡單的單細胞生物到人類，所有生命都不能缺乏一種叫做煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的分子。這種分子參與了人類以及許多生物體，如酵母、蒼蠅、蠕蟲和老鼠中長壽和健康生活所必需的許多過程。 NAD+ 在各種細胞任務中發揮作用，包括基本及必不可少的功能，例如幫助電子在其他分子之間反彈以進行許多細胞必要的化學反應，以及感應和調節新陳代謝。

簡而言之，細胞中可用的 NAD+ 受制於其產生和消耗。但我們的 NAD+ 供應並非永恆的；它沒能夠維持得到完美的平衡。我們需要不斷地為自己補充NAD+ ，通常是通過我們的飲食。然而，隨著年齡的增長，NAD+ 水平似乎會像一列失控的火車一樣下降，即使我們的飲食等其他一切保持不變，也永遠無法趕上。

NAD+ 下降的代價是沉重的。 NAD+ 水平的下降似乎在代謝功能障礙和因年齡增長而引發的疾病的發展中起著至關重要的作用。這就是為什麼我們越來越重視找出提高 NAD+ 水平的方法的原因。

為了最佳地防止NAD+ 水平的下降，我們必須了解導致細胞 NAD+ 在衰老過程中下降的機制，特別是這種下降是否主要由其降解合成的變化引致。此外，了解 DNA 損傷、炎症和衰老（與年齡相關的細胞複製凍結）等特定細胞過程如何影響衰老過程中的細胞 NAD+ 代謝至關重要。



衰老過程中 NAD+ 生物合成受損

NAD+ 水平隨著年齡的增長而下降的一個原因是，它不是以相同的速率從可用的前體分子中產生的。由於尚不清楚的原因，NAMPT（產生大部分 NAD+ 的酶）的水平隨著年齡的增長而降低，進而影響依賴於 NAD+ 的蛋白質的活性。 NAMPT 水平究竟如何隨年齡下降似乎取決於幾個因素。

我們身體的生理時鐘或所謂晝夜節律的改變已被證明會導致與年齡相關的 NAMPT 下降。衰老會影響晝夜節律的步伐和強度。不合時宜或較弱的晝夜節律會導致 NAMPT 生成不足，進而導致 NAD+ 水平降低。

與年齡相關的 NAMPT 下降的另一種可能機制是慢性炎症。因內部和環境壓力促進慢性炎症造成的損害會隨著衰老在不同的代謝組織（包括脂肪、骨骼肌和肝臟）中累積。在受影響的組織中，會釋放稱為細胞因子的炎症信號分子，這些分子會加劇細胞損傷。據報導，這些細胞因子會降低 NAMPT 水平。

炎症細胞因子和氧化壓力似乎是衰老過程中慢性炎症發展的主要因素。由於炎症細胞因子和氧化壓力都會導致衰老過程中慢性炎症的發展，慢性炎症可能是 NAMPT 介導的 NAD+ 生物合成和晝夜節律機制在衰老過程中受到損害的一個原因。


NAD+ 劣化是因年齡增長而引發的衰退的原因

有許多消耗 NAD+ 的酶可以帶來過多的基本細胞損耗。三種主要的酶是 PARP、CD38 和 SARM1。

PARP 是 NAD+ 的主要消耗物。在眾多 PARP 家族成員中，PARP1 和 PARP2 是主要的 NAD+ 消耗物。它們對 DNA 鏈斷裂做出反應並促進 DNA 修復。在衰老過程中，可能是由於內部和外部壓力源（如氧化應激和紫外線輻射）所致的持續性 DNA 損傷，引致PARP被激活，從而使細胞內 NAD+ 顯著降低。

CD38 是哺乳動物體內消耗 NAD+ 的主要酶之一，它可以調節 NAD+ 水平。有研究顯示，隨著年齡的增長，多個組織和器官中的 CD38 蛋白水平會增加，從而導致 NAD+ 下降。此外，CD38 水平和活性是由細胞因子和細菌毒素導致的。因此，衰老過程中的慢性炎症可能導致 CD38 增加，隨後導致 NAD+ 下降。

SARM1 酶對 NAD+ 的使用是損傷後軸突退化和幾種神經退行性疾​​病起始階段的主要原因。 由SARM1 介導的 NAD+ 耗竭，導致受損神經元的退化，這是與年齡相關的神經元疾病，例如帕金森病、阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症 (ALS)早期階段的主要原因。


SIRTUINS 和因年齡增長而引發的 NAD+ 下降的後果


生物合成減少和 NAD+ 分解增加加劇了NAD+消耗，導致各種與年齡相關的病症和疾病。取決於細胞類型和組織，NAD+會因此生成不足或過度刺激消耗，並進一步導致 NAD+ 短缺。不管是什麼原因導致 NAD+ 下降，主要的下游介質似乎是 Sirtuins。


在人類中，sirtuin 家族由七個成員 (SIRT1-SIRT7) 組成，所有成員都在與健康和長壽相關的幾個細胞代謝過程中發揮作用。通常，sirtuins 從靶向蛋白中去除稱為乙酰化的變化，以調節與代謝、DNA 和細胞修復、應激反應、晝夜節律和其他細胞過程等重要過程相關的反應。通過介導如此廣泛的功能，sirtuin 是不同生物體衰老和長壽調節劑。


Sirtuins 的各種與 NAD+有關的功能使它們可以調節不同生物體衰老和長壽。例如，與一般大腦相比，產生更多 SIRT1 的小鼠會看到衰老延遲和壽命延長。同樣地，激活SIRT1對亨廷頓舞蹈症和肌萎縮側索硬化 (ALS) 等神經退行性疾​​病中具有治療潛力。此外，在整個身體中產生更多 SIRT6 的小鼠亦可以顯示出它們的壽命延長。


NAD+ 螺旋式下降


NAD+ 生物合成主要由 NAMPT 和 NAD+ 消耗酶所介導。它處於一種微妙的平衡狀態，因此任一側的擾動都會導致系統嚴重脫軌。這可能形成衰老過程的分子機制的惡性循環如氧化應激、DNA 損傷、衰老和炎症，導致組織 NAD+ 下降，隨後再加劇了導致NAD+下降的過程。


由於 NAD+ 是 PARP 和 SIRT1 之間的共同底物，因此它們的活性之間存在競爭。如果 NAMPT 引起的 NAD+ 生物合成受到干擾，或者由於慢性 DNA 損傷引起 PARP 激活，導致 NAD+ 消耗增加，細胞內 NAD+ 會減少，SIRT1 活性降低，導致生物體功能下降。


例如，在衰老的蠕蟲和小鼠（肝臟或骨骼肌）中，PARP被長期激活。對這些發現的解釋是衰老與慢性核 DNA 損傷的增加有關，這導致 NAD+ 被消耗 PARP 。由於 SIRT1 或 SIRT6 活性的喪失會加劇 DNA 損傷，可能會在細胞核中產生自催化並螺旋式下跌，盡一步減少 NAD+ 。

如何阻止 NAD+ 流失

隨著年紀增長，抑制慢性炎症、維持 NAD+ 生物合成和晝夜節律功能的策略可能有效維持 Sirtuin 活性和保持健康。因此，按照此理論，已經有不少方法用以解決 NAD+ 合成和消耗不平衡。



這已經有不少方法測試潛在的 NAD+ 前體補充劑。大致有五種主要的前體和中間體來合成 NAD+：色氨酸、煙酰胺、菸酸、煙酰胺核苷 (NR) 和煙酰胺單核苷酸 (NMN)。



此外，為了增加 NAD+ 水平，專家已經著手有關限速酶 NAMPT 的研究。 發現SBI-797812 和 P7C3 等小分子 NAMPT 激活劑能夠提高細胞內 NAD+， 並附有其他有益的作用。 另外，NAD+ 生物合成亦可以通過抑制酶 ACMSD 來刺激。 ACMSD 的遺傳和藥理上抑制作用可促進 NAD+ 合成和 SIRT1 活性，最終增強線粒體功能。



另外，可以通過抑制 CD38 和 PARP 來降低 NAD+ 消耗。專家已經發現了幾種 CD38 抑製劑，包括天然存在的芹菜素和小分子 78c。 例如Lynparza的令癌莎 (Olaparib) 。它是一種抑制多聚ADP核糖聚合酶 (PARP) 抑製劑，用作維持治療成人 BRCA 突變晚期卵巢癌的藥物。 另外，DSRM-3716 最近也被確定為 SARM1 的 NAD+ 消耗活性的有效抑製劑。

  

重點概要

• 高血壓以及具中風傾向的老鼠體內NAD+水平會較低

• 進行高鹽飲食的老鼠在細胞再循環過程失調時，會增加患高血壓引致的自發性中風的風險

• NMN 療程可以逆轉這些過程，以防止或減低發生中風的風險

中風一直都是長者殘疾和死亡的主要原因，而近年亦有年輕化的跡象。因此，我們需要學懂辨識中風，以把握搶救的黃金時間。以下是部分可能是中風的先兆:

1. 言語不清，說話模糊不清、斷斷續續，語無倫次
2. 手腳不協調，走路時感到腳步輕浮；平舉雙手時，其中一手會無力下垂
3. 身體無力、抽搐或臉部肌肉局部麻痺，一側臉部低垂

若不幸中風，病人最好在「黃金三小時」內接受治療，才能降低中風帶來的傷害。因此，若病人有以上徵兆發生，請先保持冷靜，立即送院求醫，並記下發作時間。



其實，中風是可以提早預防。要預防中風，我們需了解中風的成因。誘發中風可以有一系列的因素，包括我們的基因構成和生活方式，引致血壓增加及高血壓。至今為止，這種疾病還沒有有效的治療方法，因此了解高血壓或高血壓如何使人們易患中風可有助改善其預防和治療策略。 儘管有跡象表明細胞的再循環過程（稱為自噬作用）在高血壓引致的中風中所起的作用，但兩者的聯繫仍不清楚。



在 Autophagy 雜誌上發表的一篇文章表示，當自噬作用出了問題時，會促使粒線體功能失調，從而引致高血壓相關的自發性中風。研究人員給老鼠餵食高鹽飲食會導致其高血壓，並增加中風的風險，並發現囓齒動物大腦中的自噬作用或細胞再循環過程減少。



這種不良自噬作用與線粒體功能失調和NAD+ 的消耗有關。 當研究人員用NMN 恢復老鼠的 NAD+ 水平時，他們發現自噬作用可以被重新激活，並減少了易患中風的老鼠的中風情況。 這些研究結果表明，這種旨在提高 NAD+ 水平和激活自噬的方法，可能就是患中風風險較高的受試者的新治療策略。



自噬作用就是影響中風重要因素？



從單細胞生物到最複雜的多細胞生物，自噬作用扮演著去除受損細胞成分的重要角色。一種稱為線粒體自噬的自噬作用專門用於清除受損線粒體，確保線粒體質量控制。自噬作用通常會在壓力下被激活，以去除功能失調的線粒體，然後形成新的健康線粒體。



自噬作用受損導致缺乏適當的線粒體更替，導致線粒體功能失調，從而導致心血管疾病（包括中風）。線粒體功能失調會導致能量消耗、有害的含氧分子積聚（氧化應激）和炎症，這些都是由於血液流通不足導致腦損傷的主要因素。沿著這些思路，當自噬作用或細胞再循環過程被抑制時，將有機會造成線粒體功能障礙，並增加中風的風險。



NMN 逆轉自噬作用障礙並防止中風發生



研究人員研究了易中風的高血壓小鼠的自噬作用障礙與自發性中風發展之間的聯繫。 老鼠在進行高鈉低鉀飲食 7 週後發生中風，發病率為 100%。 在該模型中，中風的形成是基於線粒體功能失調、氧化應激以及大腦和腦血管系統炎症的原因。



科學家們發現，這些易患中風的老鼠進行高鹽飲食時，自噬作用被抑制是取決於大腦中細胞內 NAD+ 水平的急劇下降。 但是，當他們每天給這些囓齒動物注射 NAD+ 前體 NMN（250 毫克/千克）時，他們大腦中的 NAD+ 水平會被逆轉，從而改善了自噬作用、線粒體功能和清除受損線粒體。 他們還發現，高鹽飲食易會增加易患中風的老鼠大腦中血管細胞的存活率。

(Forte et al. 2020 | Autophagy) NMN 改善了培養細胞中的線粒體功能和細胞活力。 用鹽 (NaCl) 或自噬抑製劑 (siRNA) 治療老鼠血管細胞，然後評估線粒體損傷的程度（左）和細胞活力（右）。 鹽和自噬抑製劑治療都導致線粒體損傷增加和活細胞百分比下降。 然而，這兩種情況下的這些影響都可以通過補充 NMN 來逆轉。

重要的是，NMN 大幅減弱了進行高鹽飲食且易中風的老鼠中風的機會。 值得注意的是，與進行高鹽飲食的未通過補充 NMN 治療老鼠相比，補充 NMN 的老鼠中有一半以上能從中風中存活至第 12 週。 另外，刺激自噬作用在預防中風方面的保護作用與血壓水平無關。

(Forte et al. 2020 | Autophagy) NMN 可刺激自噬作用，並可增加高鹽飲食中老鼠的無中風存活率。 以上兩圖顯示了高鹽飲食 (JD) 且有中風傾向的高血壓老鼠 (SHRSP) 中風情況。 然後用 NMN (+NMN) 或自噬刺激劑 (+TAT BEC) 治療這些老鼠。 在這兩種情況下，中風的發病率延遲了近兩倍。

結果清楚顯示，自噬作用障礙會導致腦血管損傷，並增加中風的機會。 自噬作用再激活能夠有利於去除功能失調的線粒體，並減少內皮細胞和腦細胞因高鹽飲食所造成的損傷，從而延緩腦損傷的發生。 總之，這些研究顯示，激活自噬作用和提高 NAD+ 水平將會是易患中風的人士的新治療策略。

擁有心臟健康的生活方式可以減少癌症嗎？

• 最新研究發現，有益心臟健康的生活方式不僅可以降低患心臟病的風險，    還可以降低患癌症的機率
• 導致心血管疾病的風險因素也可能導致癌症

• 用於預防心臟病的健康習慣也有助於降低一個人患癌症的風險

癌症是世界上每個國家的主要死因，也是提高預期壽命的重要障礙。根據世界衛生組織 (WHO)2019年的估計，在183個國家中，112個國家中70歲前患上癌症是第一或第二大死因 ，在另外23個國家中排名第三或第四。

癌症作為主要死因的日益突出部分反映了與癌症相比，中風和冠心病的死亡率在許多國家顯著下降。估計有970萬人死於各種形式的癌症。世界上每六分之一的死亡是由癌症引起的，使其成為第二大死因——僅次於心血管疾病。在解決許多其他死亡原因和人口規模增加、預期壽命增加以及（尤其是在高收入國家）人口老齡化的人口驅動因素方面取得的進展意味著癌症死亡總數繼續增加。對於許多人來說，這是一個非常私人的話題：幾乎每個人都知道或失去了這些疾病中的親人。

最新的研究表明，遵循有益於心臟健康的生活方式不僅可以降低患心臟病的風險，還可以減少患癌症的機會。

該研究發表在2021年3月的 JACC：CardioOncology 上，發現心血管疾病 (CVD) 風險——包括年齡、性別和吸煙等傳統風險因素，以及利鈉肽水平——與癌症風險增加有關。

研究結果表明，導致 CVD 的風險因素也可能導致癌症。因此，用於對抗 CVD 的健康習慣也可能有助於降低一個人患癌症的風險。

“健康飲食並確保控制高血壓和糖尿病等其他醫療問題很重要，原因有很多，事實證明，癌症風險就是其中之一，” MemorialCare 的醫學腫瘤學家和血液學家 Collin Vu 博士說加利福尼亞州芳泉谷奧蘭治海岸醫學中心的癌症研究所。

來自馬薩諸塞州總醫院和美國和荷蘭其他中心的研究人員評估了20,305名未患癌症的人的健康數據，這些人在參加這項研究時。

15年來，有2,548人患上了癌症。研究人員發現，傳統的心血管疾病風險因素——年齡、性別和吸煙狀況——與癌症獨立相關。

他們還發現，較高水平的利鈉肽——表明心臟壓力的標誌物——也預示著患癌症的風險更高。

利鈉肽含量最高的研究參與者患癌症的機率要高40%。

堅持心臟健康生活方式行為的參與者——控制血壓、壓力水平、膽固醇、血糖、體重和飲食——患癌症的風險較低。

“這似乎是說，心臟病本身不會導致癌症的發展，但使一個人更可能患心臟病的相同風險或行為也更可能導致癌症，”Vu 說。

“心血管心臟病和癌症之間的聯繫可能根本沒有多大的直接聯繫，但可能是因為我們具有似乎同時導致兩者的特徵或行為，”Vu 補充道。

炎症是這兩種情況的根源

耶魯醫學院臨床心髒病學主任、耶魯醫學院臨床醫學助理教授 Joyce Oen-Hsiao 博士說，炎症是心血管疾病和癌症的根源。

ResearchTrusted Source 發現炎症與結直腸癌之間存在聯繫。此外，肥胖和吸煙引起的慢性炎症——心血管疾病的兩個危險因素——“會增加癌症風險並刺激細胞發生突變或導致癌症進展，”Oen-Hsiao 說。

心臟健康生活方式的一個重要組成部分是吃含有大量水果和蔬菜的低膽固醇飲食。

Oen-Hsiao 說，水果和蔬菜富含抗氧化劑和其他有助於對抗炎症的有益營養素。

Oen-Hsiao 說：“一般來說，如果體內有大量炎症，就會降低身體對抗疾病（包括癌症）的能力。”

管理健康的生活方式

該研究發現，患有心血管疾病的人如果患上癌症，結果往往會更糟。

Oen-Hsiao 解釋說，患有心血管疾病的人可能有睡眠問題或久坐不動的生活方式，這使他們患這些癌症的風險增加。

Oen-Hsiao 建議均衡飲食、定期鍛煉和充足的睡眠來控制生活中的壓力源。

Vu 表示，如果有人吸煙，戒菸可能是他們為降低患癌症風險所能做出的最有益於心臟健康的改變。

今天行為的改變會對我們以後的生活產生影響。

“通過遵循有益於心臟健康的生活方式來降低我們患心臟病的風險，順便說一句，我們將獲得額外的好處，即降低癌症發展的風險因素，”Vu 說。

結論

最新研究發現，有益心臟健康的生活方式不僅可以降低患心臟病的風險，還可以降低患癌症的機率。

研究結果表明，心血管疾病的危險因素也可能導致癌症。因此，用於對抗心臟病的健康習慣——均衡飲食、鍛煉、控制膽固醇和血壓——也有助於降低個人患癌症的風險。